آیا درمان پارکینسون با کاهش اکسیژن در موش ها موثر است؟

پژوهشگران دانشکده پزشکی هاروارد به سرپرستی هونگ وانگ و وامسی موتا در مطالعات آزمایشگاهی خود نشان داده‌اند که ترکیب دو داروی خوراکی می‌تواند نقص‌های حرکتی را در مدل‌های موشی مهار کند. با این حال این روش هنوز وارد فاز بالینی نشده است و داروی تاییدشده‌ای برای انسان به حساب نمی‌آید. ایده اصلی این پژوهشگران بر پایه درمان پارکینسون با کاهش اکسیژن بنا شده است تا تعادل سوخت‌وساز سلول‌های مغزی دوباره برقرار شود.

بسیاری از بیماران با شنیدن این خبر ممکن است تصور کنند که دستکاری میزان تنفس یا استفاده خودسرانه از محیط‌های کم‌اکسیژن می‌تواند به سلامت آن‌ها کمک کند. متخصصان به صراحت هشدار می‌دهند که افت کنترل‌نشده اکسیژن در انسان آسیب‌های جبران‌ناپذیری به دستگاه عصبی و قلب وارد می‌کند. یافته‌های منتشرشده در ژورنال علمی پی‌ان‌ای‌اس صرفا یک اثبات مفهوم در شرایط ایزوله آزمایشگاهی است و نباید مبنای تصمیم‌های پزشکی قرار گیرد.

برای درک اهمیت این مطالعه باید به ساختار زیستی مغز توجه کرد. بافت مغز به صورت پیوسته نیازمند جریان خون و اکسیژن است تا انرژی مورد نیاز سلول‌ها را فراهم کند. اما زمانی که مسیر مصرف این انرژی به دلیل بیماری مسدود می‌شود، جریان ورودی اکسیژن دیگر کارایی اولیه را ندارد. پژوهشگران در این پروژه تلاش کردند تا هماهنگی میان میزان تحویل اکسیژن و توان مصرف سلول‌ها را بازتنظیم کنند.

چرا فرضیه درمان پارکینسون با کاهش اکسیژن شکل گرفت؟

در بیماری پارکینسون سلول‌های عصبی تولیدکننده پیام‌رسان دوپامین در بخشی از ساقه مغز به نام توده سیاه دچار تخریب تدریجی می‌شوند. علت اصلی این اختلال، تجمع نامتعارف پروتئینی به نام آلفا سینوکلئین است که ساختارهای رشته‌ای سمی تشکیل می‌دهد. این توده‌های پروتئینی ابتدا عملکرد اندامک‌های میتوکندری یعنی مراکز تولید انرژی سلول را متوقف می‌کنند و مانع از پردازش سوخت در نورون‌ها می‌شوند.

وقتی میتوکندری توانایی تنفس سلولی و سوزاندن اکسیژن را از دست می‌دهد، اکسیژن ورودی بدون استفاده در محیط بافت انباشته می‌شود. این تجمع غیرعادی وضعیتی موسوم به هایپراکسی بافتی ایجاد می‌کند که زمینه تولید رادیکال‌های آزاد را فراهم می‌آورد. این مولکول‌های ناپایدار با چربی‌های غشای سلول واکنش نشان می‌دهند و در فرآیندی تخریبی به نام پراکسیداسیون لیپید، بافت عصبی را از بین می‌برند.

ایده مهار آسیب با اکسیژن اندک در نگاه نخست کاملا متناقض به نظر می‌رسد، چرا که سلول‌های عصبی به کمبود اکسیژن بسیار حساس هستند. با این وجود، منطق زیستی پژوهش نشان می‌دهد اگر سلول توان مصرف حجم بالای گاز ورودی را ندارد، کاهش ورود آن مانع از اکسیداسیون کشنده می‌شود. دانشمندان در سال 1403 در یک بررسی آزمایشگاهی تنفس هوای کم اکسیژن نشان دادند که تنفس مداوم هوای حاوی 11 درصد اکسیژن به جای هوای طبیعی 21 درصد از تخریب نورون‌ها در موش‌ها جلوگیری می‌کند.

با وجود امیدبخش بودن نتایج استنشاقی، نگه داشتن موجودات زنده در اتاقک‌های کم‌اکسیژن چالش‌های بسیار بزرگی به همراه دارد. زندگی دائمی در چنین محیطی برای انسان ناممکن است و خطراتی مانند نارسایی‌های تنفسی، سرگیجه‌های شدید و افت کارایی مغز به همراه می‌آورد. بنابراین تیم دانشگاه هاروارد تصمیم گرفت راهی پیدا کند تا همین سازوکار متابولیک را بدون دستکاری هوای تنفسی و در قالب داروهای خوراکی در بدن پیاده‌سازی کند.

عملکرد ترکیب دارویی GBT601 و PT2399 در مدل های حیوانی

پژوهشگران برای تقلید دارویی از شرایط هوای کم‌اکسیژن، دو ترکیب شیمیایی را هم‌زمان به کار گرفتند. داروی اول با نام GBT601 شناخته می‌شود که ساختار پروتئین هموگلوبین در خون را تغییر می‌دهد. هموگلوبین پس از دریافت این دارو تمایل بیشتری به نگهداری اکسیژن پیدا می‌کند و در نتیجه مقدار کمتری از این گاز حیاتی را درون بافت‌ها و سلول‌های مغز آزاد می‌سازد.

بدن پستانداران نسبت به افت اکسیژن بافتی بی‌تفاوت نمی‌ماند و بلافاصله با ترشح هورمون‌های کلیوی، تولید گلبول‌های قرمز را به عنوان یک واکنش جبرانی افزایش می‌دهد. اگر این واکنش ادامه پیدا کند، خون غلیظ می‌شود و بار تحمیل‌شده بر رگ‌ها به شدت بالا می‌رود. به همین دلیل داروی دوم یعنی PT2399 وارد برنامه شد تا مسیر پیام‌رسانی محرک تولید گلبول قرمز را مهار کند و سطح پایدار اکسیژن پایین را در بافت حفظ کند.

موش‌های آزمایشگاهی در این پروژه شش هفته پس از تزریق رشته‌های آلفا سینوکلئین و پس از استقرار ناهماهنگی‌های حرکتی تحت تیمار دارویی روزانه قرار گرفتند. موش‌هایی که این دو ترکیب را دریافت کردند، در آزمون‌های رفتاری عملکرد مناسبی ثبت کردند. در آزمون پایین آمدن از میله چوبی و آزمون آویزان ماندن از توری سقف، موش‌های تحت درمان نسبت به گروه درمان‌نشده تعادل و استقامت حرکتی بسیار بهتری نشان دادند.

بررسی‌های بیوشیمیایی تایید کرد که ترکیب دارویی یادشده توانسته است میزان اکسیژن مازاد مغز را پایین بیاورد و نشانگرهای تخریب چربی‌های سلولی را مهار کند. علاوه بر مدل پارکینسون، این درمان روی موش‌های مبتلا به سندرم لی که یک بیماری کشنده میتوکندریایی است ارزیابی شد و طول عمر میانه آن‌ها را از 62 روز به 158 روز رساند. در آتاکسی فریدریش نیز روند تحلیل توانایی‌های حرکتی متوقف شد.

یکی از نگرانی‌های عمده در زمینه ایجاد هیپوکسی مصنوعی، آسیب به دستگاه گردش خون و بروز فشار خون ریوی است. پژوهشگران در طول شش هفته مصرف مداوم دارو در موش‌های گروه کنترل هیچ نشانه‌ای از افزایش ضخامت دیواره قلب یا نارسایی‌های قلبی مرتبط با فشار ریوی مشاهده نکردند. این یافته نشان داد که در بازه زمانی کوتاه، دوزهای حساب‌شده این دو ترکیب می‌تواند بدون سمیت قلبی اثرات متابولیک خود را ثبت کند.

فاصله نتایج آزمایشگاهی در موش ها تا درمان واقعی انسان

نتایج مثبت رفتاری در حیوانات نباید باعث شکل‌گیری انتظارات غیرواقعی در بیماران شود. در همان مقاله علمی مشخص شد که این رژیم دارویی هیچ تاثیری بر رفتارهای مرتبط با اضطراب در موش‌ها ندارد. از سوی دیگر، تجمع رشته‌های آلفا سینوکلئین پس از درمان تغییر محسوسی نکرد و توده‌های پروتئینی سمی همچنان در بافت مغز باقی ماندند که نشان می‌دهد ریشه آسیب‌زای اصلی مهار نشده است.

نکته ابهام‌آمیز دیگری که نیازمند توجه است، نبود آمار دقیق از تعداد نورون‌های زنده دوپامینی در گزارش نهایی است. مشخص نیست که آیا کاهش اکسیژن توانسته از مرگ سلول‌های مغزی پیشگیری کند یا صرفا بهره‌وری سلول‌های باقی‌مانده را موقتا تقویت کرده است. در مقایسه با مدل های پیوند بافت مغز در موش ها که بازسازی سلولی را بررسی می‌کنند، این شیوه دارویی صرفا بر مدیریت بحران متابولیک درون‌سلولی متمرکز است.

تاریخچه داروسازی عصبی نشان می‌دهد که اکثریت قریب به اتفاق داروهای موفق در مدل‌های جونده، در آزمون‌های بالینی انسانی شکست می‌خورند. ساختار پیچیده مغز انسان و مقیاس زمانی طولانی بیماری، واکنش‌هایی کاملا متفاوت با موش‌ها ایجاد می‌کند. داروهای رایج فعلی مانند لوودوپا نیز تنها کمبود انتقال‌دهنده عصبی را جبران می‌کنند و هیچ روشی تاکنون نتوانسته است فرایند پیش‌رونده بیماری را به طور کامل متوقف سازد.

خطرات بالقوه کاهش اکسیژن در انسان بسیار جدی و گسترده است. هیپوکسی کنترل‌نشده می‌تواند حافظه، تمرکز و هشیاری فرد را مختل کند و به آسیب‌های عروقی جبران‌ناپذیر منجر شود. تعیین پنجره درمانی ایمن که در آن اکسیژن مغز بدون تخریب سایر اندام‌ها کاهش یابد، چالشی دشوار در داروسازی است. تا زمانی که کارآزمایی‌های مرحله اول و دوم ایمنی انسانی انجام نشود، هرگونه دستکاری اکسیژن در محیط خانه خطری مرگبار خواهد بود.

چشم‌انداز آینده این پژوهش به بررسی سازگاری بلندمدت بدن با مهار هموگلوبین و کنترل خونسازی گره خورده است. اگر دانشمندان بتوانند بازه زمانی دقیقی برای مداخله دارویی تعیین کنند، راهکاری کمکی در کنار شیوه‌های محافظت سلولی شکل خواهد گرفت. این پرسش بنیادی همچنان پیش روی زیست‌شناسی عصبی باز می‌ماند که آیا تنظیم اکسیژن سلولی می‌تواند در غیاب پاک‌سازی رسوبات سمی پروتئین، بقای بلندمدت نورون‌ها را تضمین کند یا خیر.